Berkovic, et absoluutselt kliiniline uuring oli näidustatud.

Kuigi ravimtaimed on teaduslikult kõige tõenäolisemad meetodid, mida tavaliselt seostatakse “täiendava ja alternatiivse meditsiini” (CAM) või “integratiivse meditsiiniga” (või kuidas iganes te tänapäeval nimetate vuramise kombineerimist meditsiiniga), hõlmab taimsete ravimite kasutamine siiski mitmeid probleeme, millest suurim on see, mida mulle meeldib nimetada kas tarneprobleemiks või biosaadavuse probleemiks. Lühidalt öeldes on ravimtaimed, kui nad toimivad, sisuliselt samaväärsed võltsitud ravimitega. Tõsi, saastavad ühendid ei pärine välistest allikatest (kui te ei pea silmas raskmetalle või tõelisi farmaatsiaravimeid, mida sageli leidub Hiina ürtides). Need on taimele omased. Kuidas iganes saastavaid ühendeid nimetada, on taimsetes ravimites ürdi toimeaine sisaldus tavaliselt suhteliselt väike, kusjuures toimeaine on kombineeritud tuhandete teiste koostisosadega, millest ravimtaim koosneb. Samuti on väga raske kontrollida partiide vahelist kooskõla toimeaine(te) sisalduse osas, arvestades seda, kuidas asukoht, ilm, pinnasetingimused, sademed ja paljud muud tegurid võivad mõjutada seda, kuidas taimed, millest ravimeid ekstraheeritakse, kasvavad ja kasvavad. Seetõttu on nende keemiline koostis. Selle kontseptsiooni demonstreerimiseks juhin sageli tähelepanu sellele, et digoksiini manustamine patsiendile, kes vajab selle südametegevust, on palju ohutum ja etteaimatavam, kui see, kui patsient närib mõnda sõrmkäpalehte, võttes arvesse, kui kitsas terapeutiline aken ( erinevus terapeutilise toime saavutamiseks vajalike annuste ja väikseima olulist toksilisust põhjustava annuse vahel) kehtib digoksiini puhul.

Tõepoolest, nende probleemide ületamiseks taimede kasutamine ravimitena on farmakognoosiana tuntud farmakoloogia eriala, sisuliselt looduslike toodete farmakoloogia, olemasolu. Taimedes leiduvad aktiivsed kemikaalid tuleb identifitseerida, eraldada ja puhastada, et tagada ohutu ja usaldusväärne doseerimine.

Kannabidiooli kliiniline uuring raskete krampide vastu

Mul pole midagi marihuaana meelelahutusliku kasutamise vastu ja olen jõudnud seisukohale, et see tuleks legaliseerida, maksustada ja reguleerida, nagu alkohol ja tubakas. Kahjuks on meditsiiniline marihuaana valitud marihuaana legaliseerimiseks “jalg ukse vahel”. Selle lähenemisviisi probleem seisneb selles, et see nõudis tohutult ülepaisutatud väiteid marihuaana tervisega seotud eeliste kohta, kuni väideteni, et see on suurepärane autismiravim ja et see võib ravida vähki. Ei ole ja ei saagi. Samuti ei peata see liialdatud imeväiteid. Põhimõtteliselt on meditsiinilise marihuaana teaduslike tõendite põhjal see, et see enamasti ei tee seda, mida väidetavalt suudab.

See ei tähenda, et sellel ei pruugi teatud tingimustes olla väärtust. Üks haigusseisund, mille puhul marihuaanast eraldatud kannabinoidid on näidanud lubadust, on krambihäired. Sellepärast õppisin huviga New England Journal of Medicine’is (NEJM) avaldatud uuringust. See uuring on randomiseeritud platseebokontrolliga kliiniline uuring marihuaanast eraldatud kandidaatravimiga raskete ravimiresistentsete krambihoogude kohta lastel, mis avaldasid eelmisel nädalal riiklikud uudised. Kui aus olla, siis viimastel päevadel on uuring saanud ajakirjanduses vähem kajastust, kui oleksin ennustanud, eriti arvestades, et see avaldati NEJMis, kuid see on sellegipoolest huvitav uuring. Meditsiinilise marihuaana pooldajad moonutavad sageli skeptilist seisukohta, mis on vaieldamatult vastu ideele, et marihuaanal võib olla väärtus ravimina. Ma ei saa rääkida kellegi teise eest, kuid mille vastu olen alati vastu vaielnud, on liialdatud, tõenditevabad väited, mida nii paljud advokaadid esitavad, ja tõeline kultus, mis selle ümber on tekkinud. Mulle tegelikult meeldivad tõendid, mistõttu see uuring tõmbas mu tähelepanu.

Nii et vaadakem New Yorgi ülikooli Langone’i meditsiinikeskuse neuroloogi dr Orrin Devinsky ja kolleegide uuringut “Kannabidiooli uuring ravimiresistentsete krampide korral Draveti sündroomi korral”. Esimene asi, mida ma ei saa jätta märkimata, on see, et see ei ole tegelikult meditsiiniline marihuaana, vaid pigem kannabidiooli (CBD) suukaudne lahus, mida uuringus tuntakse kui uuritavat ravimit GWP42003-P. Seda toodab GW Pharmaceuticals kaubanime Epidiolex® all. GWP42003-P on valmistatud Cannabis sativa L. taimede ekstraktidest, mis sisaldavad püsival tasemel CBD-d kui peamist fütokannabinoidi. Nende taimede ekstrakte töödeldakse puhta (>95%) CBD saamiseks, mis sisaldab vähem kui 0,5% (massi järgi) THC-d. See kõrgelt puhastatud CBD lahustatakse seejärel abiainetes, millele on lisatud magusainet ja maitseaineid. Põhimõtteliselt on see taimest eraldatud ravim, kuna paljud ravimid on isoleeritud taimedest (ja mõnikord on neid ka keemiliselt modifitseeritud). Selle eeliseks on madal THC, mis on marihuaana koostisosa, mis vastutab selle psühhoaktiivsete mõjude eest.

Teine asi, mida on oluline märkida, on see, et selle uuringu eesmärk oli testida, kas CBD oli kasulik ravimiresistentsete krampide vastu, mis on tingitud spetsiifilisest geneetilisest häirest, Draveti sündroomist, mida tuntakse ka kui rasket müokloonilist epilepsiat infantiil (SMEI). Draveti sündroom on tingitud mutatsioonist pingepõhise naatriumikanali α1 alaühiku geenis SCN1A, mis kodeerib NaV-1.1 pingepõhise naatriumikanali poore moodustavat alaühikut. Praegu on teada rohkem kui 700 SCN1A mutatsiooni ja 90% neist esineb DS-patsientidel. Kaks kolmandikku neist mutatsioonidest põhjustavad valgu kärpeid, ülejäänud kolmandik on aga missense mutatsioonid, mis eeldatavasti kahjustavad tõsiselt kanali funktsiooni. Dravet’ sündroomiga patsientidel võib epilepsia raskusaste varieeruda, kuid müokloonilised krambid on Dravet’ sündroomi iseloomulikud tunnused ja võivad olla massilised, põhjustades kuni 20% suremust 20. eluaastaks. Seda sündroomi seostatakse ka arengupeetus. Draveti sündroomi kõige laastavam aspekt on see, et sellega seotud epilepsia on üks kõige ravimiresistentsemaid vorme ja enamik epilepsiavastaseid ravimeid ei anna piisavat leevendust.

See kohtuprotsess oli üsna lihtne. Põhimõtteliselt oli see mitut asutust hõlmav II faasi uuring, mis viidi läbi USA-s ja Euroopas järgmise protokolliga, mille kokkuvõte on käesolev vooleht (klõpsake sisselogimiseks):

Kahe rühma algnäitajad olid hästi kokku sobitatud, vanuses 2–18, ja patsiendid olid varem proovinud keskmiselt 4 epilepsiavastast ravimit vahemikus 0 kuni 26(!). Katsealused randomiseeriti saama kas platseebot või CBD-d ning esmaseks mõõdetud lõpp-punktiks oli krampide sagedus. CBD lahus sisaldas 100 mg/ml ja platseebolahus oli identne, välja arvatud CBD puudumine. Enne sekkumise algust oli neljanädalane algperiood, mille jooksul uurijad koolitasid hooldajaid igapäevase krampide kohta teabe salvestamiseks. Seejärel lisati katsealuste tavapärasele krambivastasele raviskeemile CBD või platseebo.

See on tegelikult väga oluline punkt, millest enamik katsetest aruandlust mööda vaatab. See uuring ei näita, et CBD-l oleks krambivastane toime ainsa ravimina manustatuna, vaid ainult seda, et olemasolevatele krambivastastele mitme ravimi režiimidele lisatuna võib CBD vähendada krambihoogude sagedust. Me ei saa sellest uuringust järeldada, et CBD üksi oleks Draveti sündroomi krambihoogude jaoks kasulik ravi. Võite küsida, miks see prooviversioon just sellisel viisil kavandati, ja vastus on lihtne. Arvestades Draveti sündroomiga seotud krampide häire tõsidust, oleks mis tahes uuritava ravimi võrdlemine platseeboga väga ebaeetiline, sest see tähendaks raskete krambihoogude ravimata jätmist pooltel uuringus osalenud lastel. See on sama põhjus, miks paljusid uusi vähivastaseid ravimeid ei testita üksi võrreldes platseeboga, vaid lisaks olemasolevatele süsteemsetele raviskeemidele. Üks erinevus seisneb aga selles, et vähivastastel ravimitel peavad olema kindlad prekliinilised tõendid nende tõhususe kohta üksiku toimeainena.

Tagasi proovikujunduse juurde. Annust suurendati kuni 20 mg/kg päevas, kasutades 14-päevast annustamisskeemi kaks korda päevas. Raviperioodi lõpus vähendati kannabidiooli ja platseebo lahust (iga päev 10%) 10 päeva jooksul. Pärast uuringu lõpetamist võisid kõik patsiendid osaleda pikaajalises avatud uuringus. Patsiendid või hooldajad registreerisid iga päev esmase lõpp-punkti jaoks krampide arvu ja tüübi (tooniline, klooniline, toonilis-klooniline või atooniline). Laboratoorsed hinnangud viidi läbi uuringu alguses ja pärast 2, 4, 8 ja 14 nädalat pärast uuringuskeemi, samuti vähendamisperioodi lõpus patsientidel, kes ei osalenud avatud jätkuuuringus või kes katkestasid varakult. ja vähendas prooviagenti.

Tulemused olid julgustavad. CBD rühmas langes krampide keskmine sagedus 12,4-lt 5,9-le kuus, platseeborühmas aga 14,9-lt 14,1-le. Patsientide protsent, kelle krampide sagedus vähenes vähemalt 50%, oli CBD-ga 43% ja platseeboga 27%. Krambihoogudest vabanenute protsent oli CBD rühmas 5% ja platseeborühmas 0%, kuid kumbki neist tulemustest ei saavutanud statistilist olulisust (p=0,08 mõlema puhul). Pean tunnistama, et viis, kuidas NBC teatas, et Devinsky ütles: “Üsna tähelepanuväärne on see, et 5 protsenti CBD-ga aktiivravi rühma lastest olid katse 14 nädala jooksul täiesti krambivabad”, kuid jättes tähelepanuta, et tulemus ei meditsiiniline prostaline olnud statistilise olulisuse saavutamine ärritas mind. Ma saan aru, et mõnel lapsel oli dramaatiline remissioon, kuid sellised tähelepanekud tuleb konteksti panna.

CBD-st tulenevad kõrvalnähud, sealhulgas kõhulahtisus, oksendamine, väsimus, palavik, unisus ja ebanormaalsed maksafunktsiooni testid. Kannabidiooli rühmas oli rohkem katsest loobujaid. Tõepoolest, CBD rühma 61 katsealusest loobus uuringust üheksa, platseeborühmas aga ainult kolm. Üldiselt esinesid tõsised kõrvalnähud kannabidioolirühmas sagedamini kui platseeborühmas (16% vs. 5%).

Selle uuringu üks huvitav aspekt on see, et CBD mehhanism krampide vastu Draveti sündroomiga patsientidel ei ole teada. Draveti sündroomi kliinilised ilmingud on tingitud ühest geenist SCN1A. Kaasasolevas juhtkirjas märgib dr Samuel Berkovic:

Draveti sündroomi ja teiste geneetiliste entsefalopaatiate valdkonna peamine eesmärk on välja töötada täppisteraapiad – spetsiifilisele geneetilisele defektile suunatud ravi. Kuna Draveti sündroomil on üks geen, on see täppismeditsiini jaoks atraktiivne sihtmärk. Siiski ei ole kannabidiool sündroomi täppisraviks, kuna kannabinoidiretseptorite ja Draveti sündroomi inhibeeriva interneuronipatoloogia vahel ei ole kindlaks tehtud seost ja vastus praeguse uuringu rühmas ei olnud ühtlane.

Ta märgib ka:

Devinsky et al. leidis, et kannabidiooli saanud patsientidel vähenes epilepsiahoogude sagedus oluliselt rohkem kui platseebot saanud patsientidel ja epilepsiahoogude vaba määr oli aktiivse ravimi puhul 5% võrreldes platseeboga 0%. Seega on anekdoot andmetega kinnitust leidnud ja võib küsida, kas kontrollitud kohtuprotsess oli tõesti vajalik. Vastus on täiesti jah. Võib-olla vastupidiselt on kliinilistes uuringutes ravivastuse määr platseebole suurem kui täiskasvanute seas. Veelgi enam, vanemad, kes teevad suuri jõupingutusi, et oma lastele kanepit hankida, teatavad kõrgemast reageerimismäärast kui need, kes saavad seda hõlpsasti hankida. Kannabidioolil pole kõrvalmõjusid. Väljalangevus aktiivse ravi rühmas oli märgatav ja sagedased kõrvaltoimed olid oksendamine, isutus ja kõhulahtisus. Täiendava kogemuse korral saab neid toimeid muuta annuse kohandamise ja muude strateegiatega.

Ma nokitseksin siin uuesti. Kui vaatate tabelit 3, näete, et platseebo ja kontrollrühma vaheline erinevus ei saavutanud krampide sageduse 100%, 75% ja 50% languse saavutamisel statistilist olulisust. Ma ei ole nüüd nii dogmaatiline, et ma ei nõustu sellega, et see erinevus on tõenäoliselt reaalne, hoolimata sellest, et p-väärtust alla 0,05 ei saavutata, kuid kui te eelnevalt teatate, et kavatsete kasutada sagedast statistikat ja defineerida statistiliselt märkimisväärne erinevus platseebo ja katserühma vahel, kui p-väärtus on alla 0,05, siis peaksite olema vähemalt järjekindel. Kui see jama kõrvale jätta, nõustun ma dr Berkoviciga, et kliiniline uuring oli näidustatud. Lisaksin veel ühe mõttetera, et “anekdoot on andmetega kinnitatud” on seda pisut ülehinnatav, arvestades seda, kui väikest protsenti patsientidest ei olnud haigushoogusid. Mõnel patsiendil on aga ilmselt üsna dramaatiline reaktsioon.

Veel üks huvitav aspekt on see, et epilepsiahoogude sagedus langes platseeborühmas 13,3%, võrreldes CBD rühmaga, kus krambihoogude sagedus vähenes 38,9%. See peaks olema õppetund, miks on platseebokontrollid vajalikud isegi näiliselt objektiivsete meetmete puhul. Muidugi, arvestades, et need olid kas enda või hooldaja teatatud meetmed, ei ole need täiesti objektiivsed; seega pole üllatav, et isegi platseebo kontrollrühmas esines krambihoogude sageduse kerge langus.

Mis on hanele hea…

Lõpetuseks, ma ei saa jätta märkimata, et meditsiinilise marihuaana pooldajad, need, kes seda uuringut piitsutavad tõestuseks, et marihuaana on imeravim (kuigi see uuring näitab palju tagasihoidlikumat kohta), kipuvad samuti olema väga tugevalt vastu. farmaatsia ja alternatiivmeditsiin. Seetõttu tahan juhtida tähelepanu sellele meetodite jaotise osale:

Rahastamisallikas GW Pharmaceuticals vastutas uuringu kavandamise (koos uurijate ja teiste ekspertide panusega), uuringu haldamise, kohapealse jälgimise, uuringu ravimiohutuse järelevalve, andmeanalüüsi ja statistilise analüüsi eest. GW Pharmaceuticals valmistas ette ja pakkus aktiivset ravi ja platseebot. Katsemenetlused vaadati üle mitmes kohas toimunud uurijate koosolekutel. Teenust kasutati kliinilisteks laboriuuringuteks; bioanalüütiline laboriuuringud; juhtumiaruande vormi kujundus; andmehaldus; prooviagendi levitamine, tagastamine ja hävitamine; interaktiivne hääl-reageerimissüsteem; Draveti sündroomi diagnoosimine ja krambihoogude klassifikatsioon; ja dokumentide tõlkimine. Autorid tagavad esitatud andmete ja analüüside täpsuse ja täielikkuse ning katse järgimise protokollile (saadaval koos selle artikli täistekstiga saidil NEJM.org). Autorid kinnitavad, et kiitsid käsikirja lõpliku mustandi heaks.

See on loomulikult tavapärane praktika ravimifirmade jaoks, kes teevad kliinilist uuringut, mille alusel ta soovib oma ravimile FDA heakskiidu taotleda, ja just seda GW Pharmaceuticals teeb. Selles pole midagi halba. Nagu enamiku kliiniliste uuringute puhul uute eksperimentaalsete ravimitega (ja, ärge eksige, Epidiolex® on eksperimentaalne ravim), mille tootja taotleb näidustuse jaoks FDA heakskiitu, mõjutas seda uuringut oluliselt ettevõte ja ka seda rahastas see. .